Dans les années 80, il s’installe à Chicago où il commence à s’intéresser à la musique dite Indus. Il fréquente quelques groupes locaux : Die Warzau et les Stabbing Westward. A la « High School » en Pensylvanie, il rencontre Trent Reznor qui devient son meilleur ami. Chris Vrenna intègre alors Nine Inch Nails en tant que batteur.
Vrenna remporte un Grammy Awards avec Nine Inch Nails en 1995, pour la « Best Metal Performance » avec « Happiness In Slavery » grâce à la performance live de la chanson à Woodstock en 1994.
Il participe également à la musique de jeux vidéos : Doom 3, Quake 4, American McGee’s Alice, Enter The Matrix, Sonic The Hedgehog, Area 51 et Need For Speed : Most Wanted. Il participe aussi à la composition du thème de la série de dessin animé : Xiaolin Showdown.
Il quitte Nine Inch Nails en 1997 afin de se consacrer à sa carrière solo.
Il crée son propre groupe « Tweaker » avec lequel il a déjà sorti 2 albums « The Attraction To All Things Uncertain » (2003) et « 2 AM Wakeup Call » (2004), dans lequel on trouve d'illustres participations telles que Robert Smith (The Cure), David Sylvian (Japan) et Johnny Marr (The Smiths) pour lequel il voue une grande admiration.
Il a aussi produit des albums et réalisé des remix pour d'autres artistes (U2, Weezer, P.O.D, David Bowie, Smashing Pumpkins, Hole, Marilyn Manson, Rob Zombie...)
On soulignera ainsi qu'il a participé à l'élaboration d' « Antichrist Superstar » notamment en mixant toutes les parties vocales.
Par ailleurs, grâce à sa collaboration avec les Smashing Pumpkins, il obtient en 1997 le Grammy pour le titre "The End Is the Beginning Is the End" (BO Batman et Robin).
Quand Ginger Fish, batteur de Marilyn Manson se blesse en 2004, c’est Chris Vrenna qui le remplace pour la tournée « Against All Gods » (2004-2005).
En 2007, durant la tournée Rape Of The World, Pogo (Madonna Wayne Gacy), se désiste du groupe. C’est alors que le révérend fait appel à Chris Vrenna pour le remplacer. Il devient claviériste live.
Sa collaboration avec Marilyn Manson ne s’arrête toutefois pas là. Prévoyant la sortie d’un prochain opus, Vrenna a été appelé à participer à cet album intitulé : The High End Of Low.